Περίληψη

Παθολογικές ουλές-που περιλαμβάνουνυπερτροφικές ουλές (HS)καιχηλοειδείς-αντιπροσωπεύουν μη φυσιολογικές αποκρίσεις επούλωσης πληγών που χαρακτηρίζονται από υπερβολικό πολλαπλασιασμό ινοβλαστών και εναπόθεση κολλαγόνου. Οι συμβατικές θεραπείες (φυσικές, φαρμακολογικές, χειρουργικές) φέρουν η καθεμία σημαντικούς περιορισμούς. Η ενδοτραυματική ένεση μέσω υποδερμικών βελόνων, αν και συχνή, πάσχει απόπόνος, κακή συμμόρφωση του ασθενούς, ανομοιόμορφη κατανομή φαρμάκων και τραύμα ιστού. Οι μικροβελόνες (MNs) έχουν εμφανιστεί ως μετασχηματιστικόδιαδερμικό σύστημα χορήγησης φαρμάκων (TDDS)που ξεπερνά το φράγμα της κεράτινης στιβάδας, επιτρέπονταςανώδυνη, ομοιόμορφη, υψηλή-βιοδιαθεσιμότηταΕναπόθεση φαρμάκου με ελάχιστη επεμβατικότητα. Αυτό το άρθρο παρέχει μια ολοκληρωμένη ανασκόπηση της ταξινόμησης των ΜΝ, του διευρυνόμενου ρόλου τους στη διαχείριση της παθολογικής ουλής-που καλύπτει τη χορήγηση φαρμάκων, τη γονιδιακή θεραπεία, τη φωτοδυναμική θεραπεία (PDT) και τις στρατηγικές συνδυασμού-και τις αναδυόμενες δυνατότητές τους σεέγκαιρη πρόληψη ουλών.

1. Εισαγωγή: The Pathological Scar Challenge

Παθολογικές ουλές προκύπτουν όταν ο καταρράκτης επούλωσης πληγών στρέφεται προς την υπερβολική ίνωση. Ενώ η μέτρια ουλή είναι μια φυσιολογική επανορθωτική απόκριση, η ανώμαλη σηματοδότηση τη μετατρέπει σε καταστάσεις HS ή χηλοειδών-που προκαλούνλειτουργική έκπτωση, παραμόρφωση, πόνος και κνησμός. Οι τρέχουσες μέθοδοι θεραπείας περιλαμβάνουν φυσικοθεραπεία, φαρμακοθεραπεία, βιολογικά και χειρουργική επέμβαση, αλλά καθεμία περιορίζεται από ανώτατα όρια αποτελεσματικότητας ή ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η φαρμακοθεραπεία ευνοείται για αυτόκόστους-αποτελεσματικότητα και ευκολία, ωστόσο η αδιαπέραστη κεράτινη στιβάδα περιορίζει σοβαρά τη βιοδιαθεσιμότητα του τοπικού φαρμάκου. Η ενδοτραυματική ένεση παρακάμπτει αυτό το φράγμα αλλά εισάγειφοβία από τη βελόνα, πόνος στην ένεση, μεταβλητή εξάπλωση του φαρμάκου και βλάβη ιστού. Τα MN αντιμετωπίζουν όλες αυτές τις ελλείψεις: δημιουργούν ομοιόμορφα μικροκανάλια μεελάχιστη εμπλοκή αλγοϋποδοχέα, ενεργοποιήστε τη-αυτοδιαχείριση και επιτύχετεανώτερη χρήση φαρμάκων​ χωρίς πρώτο-πέρασμα μεταβολισμού ή γαστρεντερική υποβάθμιση.

2. Ταξινόμηση Μικροβελονών

Με βάση τους μηχανισμούς χορήγησης φαρμάκων, τα ΜΝ κατηγοριοποιούνται σε πέντε κύριους τύπους:

3. Μικροβελόνες σε Παθολογική ΟυλήΘεραπεία

3.1 Φαρμακευτική-Δωρεάν (Μηχανική) ΜΝ Θεραπεία

Αξιοσημείωτα, τα MN μπορούν να ασκήσουνθεραπευτικά αποτελέσματα χωρίς κανένα ωφέλιμο φορτίο-καθαρά μέσω ελεγχόμενης μηχανικής διαμόρφωσης του ιστού του δέρματος.

Yeo et al.​ ανέπτυξε μια συστοιχία στερεών ΜΝ χωρίς φάρμακα-απόπολυμερές υγρών κρυστάλλων (LCP). Δοκιμασμένο σε μοντέλο HS αυτιού κουνελιού, πέτυχε83,3% αναστολή της πάχυνσης του δέρματος.

Οι Tan et al.​ απέδειξε σε μια ελεγχόμενη δοκιμή ότι η παρατεταμένη χρήση στερεών ΜΝ-ελεύθερων φαρμάκων σημαντικάμειωμένος όγκος χηλοειδούςκαι ανακουφίζεται που σχετίζεταιπόνος και κνησμός.

Οι Zhang et al.κατασκευάστηκε αινώδες μεταξιού στερεό ΜΝκαι εντόπισε τον υποκείμενο μηχανισμό: μείωση της ρύθμισης του μηχανοευαίσθητου γονιδίουANKRD1, υποδηλώνοντας μειωμένη συσταλτικότητα των ινοβλαστών και μηχανική καταπόνηση. Η ΜΝ κατέστειλε περαιτέρω τηνintegrin-Άξονας σηματοδότησης FAK, υπορρύθμισηTGF- 1, -SMA, κολλαγόνο Ι και φιμπρονεκτίνη-με αποτέλεσμα μετρήσιμες βελτιώσεις στο χρώμα, το πάχος και τη σκληρότητα της ουλής.

Μια συγκριτική μελέτη σε όλη7 υλικά​ (PMMA, PU, ​​PC, PLGA, κ.λπ.) σε αυτιά κουνελιού έδειξαν όλες οι ομάδες MN σημαντικά μειωμένο πάχος ουλής. Τα PMMA MNs ανέστειλαν την εναπόθεση κολλαγόνου, -SMA, Ki-67 και TGF- 1 mRNA. Η PU κατεστάλη κολλαγόνο, -SMA και Ki-67; κολλαγόνο με στόχο υπολογιστή, Ki-67 και TGF- 1. Το PLGA μείωσε το κολλαγόνο, το -SMA και το TGF{10}}που το αποδεικνύουνΗ επιλογή υλικού συντονίζει άμεσα την αντιϊνωτική αποτελεσματικότητα.

3,2 MN-Υποβοηθούμενη Φαρμακοθεραπεία

Κορτικοστεροειδή

Ακετονίδιο τριαμκινολόνης (TAC)Τα -φορτωμένα DMN μείωσαν αποτελεσματικά τον όγκο της ουλής και μείωσαν τον TGF- 1 και το κολλαγόνο Ι.

Οι Decker et al.​ αντιμετώπισε 5 εγκαύματα με HS χρησιμοποιώνταςDMN φορτωμένα με βηταμεθαζόνη-; όλα παρουσίασαν σημαντικές μειώσεις σεPOSAS (Κλίμακα αξιολόγησης ουλής ασθενούς και παρατηρητή)σκοράρει μεμηδενικός αναφερόμενος πόνος.

Οι Chen et al.παραδόθηκεένωση βηταμεθαζόνη​ μέσω MN υδρογέλης σε μοντέλο κουνελιού, επιτυγχάνοντας μείωση όγκου ουλής, καταστολή του κολλαγόνου I/III και TGF- 1, εξαιρετική βιοσυμβατότητα και ελεγχόμενη απελευθέρωση.

Συνδυασμός: Κορτικοστεροειδή + Βεραπαμίλη

Οι Zhang et al.​ συν-φορτώθηκεTAC + βεραπαμίλη​ (αναστολέας διαύλων ασβεστίου που αναστέλλει τη φλεγμονή και τη σύνθεση κολλαγόνου) στα DMNs. Ο συνδυασμός ξεπέρασε κάθε φάρμακο μόνο του στη μείωση του πάχους της ουλής και της έκφρασης του TGF- 1.

Κορτικοστεροειδή + βοτουλινική τοξίνη Α + HA

Μια κλινική μελέτη έδειξε ότι μετά την-ενδοτραυματική ένεση στεροειδών, ΜΝ-μεσολάβησε την παροχήBoNT-A + υαλουρονικό οξύ​ παρείχε συνεργιστικά αντιινωτικά αποτελέσματα ενώ μετριάζει τις-προκαλούμενες από στεροειδή ανεπιθύμητες ενέργειες και μειώνει την υποτροπή των χηλοειδών.

5-φθοροουρακίλη (5-FU)

Park et al.​ χρησιμοποιήθηκαν CMN για την παράδοση5-Νανοσωματίδια φορτωμένα με FU​ σε χηλοειδείς-που επιδεικνύουν ανώδυνη αυτοχορήγηση-και αποτελεσματική αναστολή των χηλοειδών ινοβλαστών.

A ROS/MMP-απόκριση MN​ πέτυχε παρατεταμένη απελευθέρωση 5-FU, καταστολή του πολλαπλασιασμού ινοβλαστών, μειωμένη εναπόθεση κολλαγόνου καιαναδιαμόρφωσε το μικροπεριβάλλον της παθολογικής ουλής​ με την σάρωση των ROS και την εξάντληση των MMP.

Οι Yang et al.σχεδιάστηκε αδιπλής στιβάδας ΜΝμεδιφασική απελευθέρωση: ταχεία απελευθέρωση TAC (φάση 1) + παρατεταμένη απελευθέρωση 5-FU (φάση 2). Αυτό το σύστημα διπλού φαρμάκου μεγιστοποίησε τη συνέργεια, μειώνοντας σημαντικά τη δραστηριότητα των ινοβλαστών, την εναπόθεση κολλαγόνου, τον όγκο ουλής, το TGF- 1 και το κολλαγόνο Ι.

Βλεομυκίνη

Xie et al.​ ανέπτυξε DMN με φορτίο με μπλεομυκίνη- που προκάλεσε απόπτωση ινοβλαστών και κατέστειλε τον TGF- 1. Η ανάκτηση του δερματικού φραγμού συνέβη εντός3 ώρες, επιβεβαιώνοντας την ελάχιστη επεμβατικότητα.

Tranilast

Οι Chien et al.φορτωμένοtranilast​ (ένα αντιαλλεργικό με αντιινωτική αναστολή του TGF- 1) σε MNs για HS αυτιού κουνελιού. Αποτελέσματα: μειωμένος όγκος ουλής και μειωμένη ρύθμιση του TGF- 1, του κολλαγόνου Ι και του -SMA-υπέρβαση της κακής διαλυτότητας και της στοματικής τοξικότητας του tranilast.

Λοσαρτάνη

Οι Huang et al.ενθυλακωμένολοσαρτάνη​ (από του στόματος χρήση περιορισμένη λόγω του κινδύνου υπότασης) σε DMNs, επιτυγχάνοντας αποτελεσματική αναστολή του πολλαπλασιασμού/μετανάστευσης ινοβλαστών και μείωση της ρύθμισης του TGF- 1, της IL-6 και του κολλαγόνου Ι σε μοντέλα κουνελιών.

Παραδοσιακή Κινέζικη Ιατρική (TCM)

Σικόνιν-DMNs (Ning et al.): καταστέλλεται η βιωσιμότητα των ινοβλαστών HS και η έκφραση πρωτεΐνης που σχετίζεται με ουλές-.

Πρωτοκατεχουαλδεΰδη-DMNs (Hao et al.): προκάλεσε απόπτωση ινοβλαστών, μειωμένο κολλαγόνο και ανέστειλε την αγγειογένεση.

Γαλλικό οξύ + Κερσετίνη​ διφασικά DMNs (Chen et al.): πρώιμη απελευθέρωση GA καθυστερημένος πολλαπλασιασμός. καθυστερημένη απελευθέρωση QU καθαρισμένο ROS. Μαζί μείωσαν τα γονίδια που σχετίζονται με την ουλή-και ανέστειλαν το σχηματισμό χηλοειδών.

3,3 MN-Διαμεσολαβούμενη γονιδιακή θεραπεία

Η γονιδιακή θεραπεία διορθώνει την ανώμαλη γονιδιακή έκφραση, αλλά τα εμπόδια παράδοσης παραμένουν. Τα MN παρέχουν έναν ιδανικό διαδερμικό αγωγό.

Οι Meng et al.φορτωμένοmiRNA-τροποποιημένα λειτουργικά εξωσώματασε DMN. Το σύστημα μείωσε το πάχος του HS, βελτίωσε την κατανομή των ινοβλαστών και την ευθυγράμμιση του κολλαγόνου και μειώθηκεTGF- 2, -SMA και p-Smad2/3.

Οι Wang et al.ενσωματωμένοTGF- RⅠ siRNAμέσανανοσωματίδια μετατροπής (UCNPs)μέσα σε MN. Μετά από διέγερση σχεδόν-υπέρυθρου, το siRNA απελευθερώθηκε στο χόριο, αποσιωπώντας το mRNA στόχο και αναστέλλοντας τον υπερπολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και την υπερπαραγωγή κολλαγόνου.

3,4 MN-Υποβοηθούμενη Φωτοδυναμική Θεραπεία (PDT)

Η αποτελεσματικότητα της PDT περιορίζεται από την κακή διείσδυση του φωτοευαισθητοποιητή καιπροστατευτική αυτοφαγία.

Οι Huang et al.συνδυασμένος αυαλουρονιδάση-φορτωμένη MN​ (ενίσχυση της διείσδυσης 5-ALA) με αμετφορμίνη-φόρτωση MN(αναστολή της αυτοφαγίας). Η συνέργεια ενίσχυσε την κυτταροτοξικότητα του PDT, μείωσε τον όγκο της ουλής και μείωσε το κολλαγόνο Ι και τον TGF- 1.

Οι Chen et al.ενθυλακωμένος αφωτοκαταλυτικό φωτοευαισθητοποιητή + χλωροκίνη​ (αναστολέας αυτοφαγίας) σε MN υψηλής- ισχύος. Η άμεση παροχή σε βάθος-στον ιστό βελτίωσε τη δημιουργία ROS και τα αντιινωτικά αποτελέσματα, επικυρωμένα σε μοντέλα HS κουνελιών.

3,5 MN σε συνδυασμό με άλλους τρόπους

Φερρόπτωση-Προαγωγή ΜΝ​ (Zhao et al.): Νανοσυμπλέγματα αργύρου και τριγωνελίνη που ενθυλακώθηκαν σε ZIF-8 MN ενεργοποιήθηκανφερρόπτωση-διαμεσολαβούμενη συνεργιστική θεραπεία HS σε μοντέλα κουνελιών.

ΜΝ + Ηχοφόρηση​ (Yang et al.): Ο υπέρηχος-ενίσχυσε την παροχή MN βελτίωσε σημαντικά το βάθος διείσδυσης του φαρμάκου στον χηλοειδές ιστό.

ΜΝ + Ηλεκτροδιάτρηση​ (Krina et al.): Αντιμετώπισε επιτυχώς έναν ασθενή με χηλοειδές-ενισχύοντας δραματικά τη διείσδυση του TAC ενώ ελαχιστοποιήθηκε ο πόνος.

4. Μικροβελόνες σε Παθολογική ΟυλήΠρόληψη

Η έγκαιρη ανίχνευση και η προληπτική παρέμβαση είναι οι απώτεροι στόχοι στη διαχείριση της ουλής. Τα MN ενεργοποιούν και τα δύο.

4.1 Έγκαιρη ανίχνευση μέσω MN-Παραδιδομένων ανιχνευτών

Οι Miao et al.ανέπτυξε ακοντά σε-υπέρυθρο φθορίζοντα μοριακό ανιχνευτήενεργοποιήθηκε απόFAP-​ (υπερεκφράζεται σε χηλοειδείς ινοβλάστες). Η υποβοηθούμενη παράδοση MN-ενεργοποιήθηκεακριβής αναγνώριση των χηλοειδών ινοβλαστών πριν από την πλήρη ανάπτυξη της βλάβης.

Οι Zheng et al.σχεδιάστηκε αμοριακός ανιχνευτής που βασίζεται σε νουκλεϊκό οξύ-​ παραδίδεται μέσω βιοαποδομήσιμων MN για παρακολούθηση και ρύθμισηCTGF mRNAσε δερματικούς ινοβλάστες. Το απελευθερωμένο siRNA κατέστειλε τον TGF- RⅠ → μειωμένο CTGF → απέτρεψε την υπερβολική εναπόθεση κολλαγόνου.

4.2 Προφυλακτική Σίγαση Γονιδίων

Οι Chun et al.δημιούργησε αΤυραμίνη-τροποποιημένη ζελατίνη/SPARC siRNA νανοσύνθετο MN. Το SPARC οδηγεί την ίνωση μέσω της υπερπαραγωγής κολλαγόνου. Αυτό το MN σίγησε το SPARC σε μοντέλα πληγών ποντικιού,μείωση της εναπόθεσης κολλαγόνου κατά τη διάρκεια της επούλωσης χωρίς να πυροδοτήσει ανοσοαποκρίσεις-αποτρέπει αποτελεσματικά τον σχηματισμό παθολογικής ουλής.

5. Περίληψη και Μελλοντικές Προοπτικές

Προσφορά συστημάτων παράδοσης που βασίζονται σε μικροβελόνες-ανώδυνη, ελάχιστα επεμβατική, αποτελεσματική, ασφαλής και{0}}φιλική προς τον ασθενή​ λύσεις για τη διαχείριση της παθολογικής ουλής. Οι υπάρχουσες μελέτες-που εκτείνονται σε μηχανική διαμόρφωση, μονο/συνδυαστική φαρμακοθεραπεία, γονιδιακή θεραπεία, PDT και επαγωγή φερρόπτωσης-έχουν καθιερώσει τα ΜΝ ωςευέλικτη πλατφόρμα πολλαπλών-μηχανισμών.

Ωστόσο, παραμένουν βασικές προκλήσεις:

Ενίσχυσημηχανική αντοχήχωρίς να διακυβεύεται η βιοσυμβατότητα

Βελτίωσηικανότητα φόρτωσης φαρμάκωνκαισταθερότητα της σύνθεσης

Επίτευξηχωροχρονικά ακριβής έλεγχος απελευθέρωσης

Κλιμάκωση της παραγωγής κάτω απόΣυμβατό με GMP-προϋποθέσεις

Διεξαγωγήαυστηρές κλινικές δοκιμές​ για να γεφυρώσετε το κενό του πάγκου-στο-δίπλα στο κρεβάτι

Ωςνέα βιοϋλικά, τρισδιάστατη εκτύπωση και σχεδίαση με γνώμονα την τεχνητή νοημοσύνη-​ συγκλίνουν, οι MN είναι έτοιμοι να φέρουνεπαναστατική αλλαγή​ τόσο για τη θεραπεία όσο και για την πρόληψη των παθολογικών ουλών-που εγκαινιάζει μια εποχή πραγματικά ακριβούς διαχείρισης ινωτικών διαταραχών.